Karl Kraus (1874–1936), Österreichischer Satiriker

In diesem interdisziplinären Diskurs sollen dem Leser in verständlicher Form neueste Ergebnisse aus der Chronobiologie, Schlafforschung, Endokrinologie und Biogerontologie erklärt und Zusammenhänge mit der chinesischen Medizin aufgezeigt werden. Ferner wird eine neue Theorie zur Funktion des Schlafes diskutiert.

Die künstliche Verlängerung der Chromosomenenden (Telomere) durch das Enzym Telomerase hat vor kurzem Aufsehen erregt, weil sie damit die natürliche Lebenserwartung einer Zelle von ca. 50 Teilungen auf schier unendlich viele verlängert hat. Die Zelle in vitro kann sich somit ewig weiter teilen und ist sozusagen "unsterblich" geworden. Damit wurde die vom amerikanischen Gerontologen Hayflick postulierte Grenze durchbrochen, der aus der limitierten Zellteilung eine maximale Lebenserwartung von 115 Jahren errechnet hat. Dennoch diese Lebensverlängerung ist nicht auf den menschlichen Körper übertragbar, und Hayflicks Berechnung bleibt bestehen, da ja auch das höchste derzeit definitiv belegbare Lebensalter nur 113 Jahre beträgt.

Die Existenz der Telomere als eine Art "genetische Sanduhr" (d.h. linear ablaufend von Beginn bis Ende) bestätigt auch eine der Alterungstheorien, die eine Steuerung des Alterns postuliert.

Dies kann allerdings nicht die Alterung von Nervenzellen erklären, die ebenfalls nachweislich vorhanden ist.

Hayflick selbst, der die Endlichkeit der Zellteilungen 1961 entdeckte, glaubt jedoch selbst nicht daran, daß das Altern durch das Aufhören der Zellteilung verursacht wird. Er vermutet vielmehr ein Zusammenspiel innerer und äußerer Einwirkungen: Bis zur Geschlechtsreife die zur Erzeugung von Nachkommen den Körper gesund erhält, wird die Homöostase aufrechterhalten, danach ist sozusagen die "Garantiezeit" abgelaufen und der Körper fällt den inneren und äußeren Noxen zum Opfer die zusammen auf seine Zerstörung einwirken. Welche Systeme dabei eine bedeutende Rolle spielen, davon soll später noch die Rede sein.

Betrachten wir zunächst die linearen und langfristigen Prozesse, die uns jeweils durch eine Lebensperiode begleiten und einen "sanduhrartigen" d.h. finiten, linearen Charakter haben:

1. Der erste lineare Prozeß dauert von der Befruchtung bis zur Geburt. Man weiß bis heute jedoch noch nicht, welcher Mechanismus nach 280 Tagen Schwangerschaft diesen Prozeß durch das Einsetzen der hormonell ausgelösten Wehen mit der Geburt beendet.
1. Von der Geburt an, bis zur Pubertät hat das z.B. Wachtumshormon GH eine aufbauende Wirkung auf das Wachstum, das in der Reifezeit des Lebens, wenn die durch das gonadenstimulierende GnRH die Sexualhormone den Schluß der Epiphysen beschleunigen, zuende geht. Danach hat GH zwar noch weiterhin wichtige Stoffwechselfunktionen, das Wachstum hört jedoch auf.

1. Die nach der Geschlechtsreife einsetzende Menstruation geht in der letzten Lebensphase zu Ende: Wenn der Follikelbesatz des Ovars aufgebraucht ist, bleibt die negativ rückkoppelnde Wirkung von Östradiol in den Hypothalamus aus, die Menstruation hört auf, die durch die Folgen von GnRH stimulierten LH und FSH-Werte, veranlassen häufig die mit dieser neuen Lebensperiode einhergehenden Wechseljahresbeschwerden. Ein solcher Prozeß beim Mann ist noch umstritten, wird aber z.Zt. in den amerikanischen Medien erneut diskutiert (Siehe Kasten links)
1. Mit etwa 50 Jahren produziert eine bestimmte Art von Zellen im SCN (Suprachiasmatisches Retikulum) weniger Vassopressin und ab 80 Jahren gehen diese zugrunde und es wird immer weniger Vasopressin (bzw. ADH) gebildet. Dies ist eine der Hauptursachen für das im Alter abnehmende Durstgefühl und die daraus resultierende senile Dehydration und Hyponatriämie.

Das Sinken des T₃ und T₄ - Spiegels ohne Abnahme von TSH bei 33 Testpersonen über 100, wie es 1994 in China gemessen wurde, weist ebenfalls auf eine Abnahme der Zellantwort durch die durch Zelluntergang und Fibroisierung geschrumpfte Schilddrüse hin.

Sowohl diese Zellen als auch unersetzbare Nervenzellen wie die im SCN des Hypothalamus mögen wiederum wie viele andere Zellen dem Ablaufen der Telomerase-Sanduhr folge leisten, und so das Ende der letzten Phase des Lebens einläuten, den individuellen Tod des Organismus.

Doch wenn wir annehmen, daß auch der Tod vorprogrammiert ist, unterstellen wir dann der Evolution nicht eine Absicht, ähnlich wie einem Gott, der Plagen und Tod erschafft. Diese Einstellung ist aber fraglich, da sie kein außerhalb des individuellen Lebens verlaufender Prozeß ist ("Die Evolution bin ich!"). Die Evolution ist ja ein Prozeß, an dem alle Teil haben, der lediglich durch Versuch-und-Irrtum zur Optimierung von Lebensformen führt. Außerdem hat sich gezeigt, daß die Evolution "kein überflüssiges Gepäck duldet" wie es manche Biologen ausdrücken. In diesem Sinne ist auch ein "Todesgen", völlig überflüssig, solange das "Lebenserhaltungssystem" mit der Zeit nachläßt, wie es auch Hayflick sieht: In der freien Wildnis ist ein programmierter Tod schon deshalb unnötig, weil die meisten Tiere gar nicht erst ein hohes Alter erreichen, sondern ihren Feinden oder Krankheiten schon weitaus früher zum Opfer fallen.

Unter den Alterstheorien die nun keine beabsichtigte Alterung annehmen, gibt es die Freie-Radikalen-Theorie, und die Verschleißtheorie, die einen allmählichen Zellschaden für das Altern verantwortlich machen. Ferner müssen noch die "systemischen" Theorien genannt werden, die entweder das Immunsystem, insbesondere die Involution des Thymus als Ursache sehen, oder die gestörte Homöostase durch die im Alter verlangsamten Steuertakte der biologischen Uhr des Körpers, insbesondere die nachlassende Hormonale Aktivität des Endokrinums. Auf letztere soll zunächst etwas genauer eingegangen werden.

Es gibt zwar eine Reihe von einmalig ablaufenden "Sanduhren", doch die Mehrzahl der inneren Uhren ist von zyklischer Art, wie die Chronobiologie bestätigt. Man weiß mittlerweile, daß es über 100 zyklische biologische Uhren gibt, die in pulsativer Steuerung nicht nur endokrine oder immunologische Veränderungen regeln, sondern von kleinen Sekundenzyklen wie Augenblinzeln, Atmen, Gefäßveränderungen bis hin zu großen jahreszeitliche Zyklen wie Schwankungen der Sexualhormone, Fettspeicherung und Immunreaktion auf bestimmte Krankheiten. (siehe Kasten)

Die häufigsten dieser Zyklen aber sind circadian, d.h. sie wiederholen sich innerhalb eines Tages. Der oben erwähnte Zellnukleus (SCN) im Hypothalamus, spielt bei der Steuerung der zyklischen Uhren die Rolle einer Hauptuhr. Der natürliche Zyklus dieser inneren Uhr beträgt rund 25 Stunden, wird aber durch Lichtimpulse der Sonne (oder Impulse höher als 3000 Lux) täglich auf 24 Stunden "adjustiert". Auch durch geschlossene Augen gelangt der Lichtimpuls in die optischen Fasern des Sehnervs direkt unter dem SCN, und signalisiert damit den Beginn des Tageszyklus. Gleichzeitig hemmt das Licht die Ausschüttung von Melatonin im Pinealorgan (Zirbeldrüse), und mit dem neuen Tag beginnt ein neuer Schlaf-Wach-Zyklus.

Dieser Zyklus ist mit andren Zyklen koordiniert, wie z.B. dem der täglichen Temperaturschwankung: Beim gesunden Menschen ist die (nicht durch das SCN gesteuerte) Temperatur am niedrigsten, wenn der Schlafdruck (Drang zu Schlafen) am höchsten ist, was auch mit der erhöhten Melatoninausscheidung zusammenfällt. Da Melatonin die Müdigkeit erhöht, ergeben beide Zyklen zusammen die gesteigerte Schlafbereitschaft.

Im Alter ist sind diese Zyklen oft unkoordiniert, so daß der betroffene Patient tagsüber leicht friert und ihm nachts zu heiß ist, und unter Schlafstörungen leidet.

Die Zirbeldrüse wird von manchen Forschen in der Chronobiologie als der "Regler aller Regler" angesehen, weil sie durch pulsative Sekretion von Melatonin praktisch alle andren Zellen im Körper erreichen kann. Pierpaoli bewies im Tierversuch durch Verpflanzung der Zirbeldrüse junger Mäuse in den Körper alter Mäuse, daß der Alterungsprozess verzögert wurde und inbesondere das Immunsystem vom Mehrangebot an Melatonin profitierte. Reiter, einer der bekanntesten Fürsprecher in der Melatonin-forschung schreibt der Stimulation von Interleukin-4 durch Melatonin (IL-4 hat Melatonin-Rezeptoren) sogar die indirekte Erhöhung von NKZ (Natural Killer Zelle), GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony stimulation factor) und der Phagotzytoserate zu. Melatonin verspricht also eine enorme Wirkung auf das Immunsystem. Da die Zirbeldrüse jedoch selbst dem Alterungsprozess ausgesetzt ist, ist es fraglich, ob sie die "zentrale Altersuhr" ist, wie Pierpaoli postuliert. Wahrscheinlicher ist es, daß Melatonin außer seiner Wirkung als Antioxidans und Immunstimulator indirekt den Alterungsprozess beeinflußt, indem es den im Alter fragmentierten und qualitativ schlechteren Schlaf verbessert.

Schlechter Schlaf wurde bislang eher als Folge des Alterns betrachtet, wie kommt man also auf die Idee, den Schlaf ursächlich am Alterungsprozess beteiligt zu sehen ? Mit diesem Stichwort beginnt der nächste Abschnitt dieses interdisziplinären Exkurses: Alterungs- und Biozyklustheorien in der chinesischen Medizin.

Die chinesische Medizin hat den Vorteil, auf Jahrtausende alte Konzepte der Volksmedizin und Beobachtungen unter natürlichen Lebensbedingungen zurückgreifen zu können. Die moderne Wissenschaft muß diese Bedingungen künstlich wiederherstellen, wenn sie Beobachtungen hinsichtlich der Interaktion zwischen Mensch und Natur machen will, die durch das moderne Umfeld ungestört sind. Beispielsweise kann die langfristige Beobachtung des durch Kunstlicht und soziale Stimuli beeinflußbaren Schlaf-Wach-Zyklus nur durch einen Rückzug in Höhlen, unter Tage oder in absolut abgeschirmte Schlaflabors nachgeahmt werden.

Ferner scheint es, daß die Wahrnehmung durch menschliche Sinne für die Natur im Altertum geschärfter war, wohingegen wir uns heute einer verwirrenden Informationsflut durch instrumentale Messungen ausgesetzt sehen. Der Rückgriff auf diese scheinbar "urtümlichen" Theorien und Prinzipien kann uns daher dabei helfen, den Wald vor lauter Bäumen wiederzuerkennen. Daß die in Jahrtausenden gesammelte Empirie dieses noch heute lebendigen medizinischen Systems nicht einfach ignoriert werden kann, ist wohl selbstevident.

Ähnlich wie zu Beginn dargestellt, teilt auch die TCM das Leben in vier Zyklen ein, nämlich Wachstum, Reife, Elternschaft und Alter die wohl den jahreszeitlichen Zyklen Frühling, Sommer, Herbst und Winter abgeleitet sind und wie viele der Theorien aus der induktiven Naturbeoachtung stammen.

Das Altern wird in der TCM auf das Abnehmen der postnatalen Energie des Nierenfunktionskreises erklärt, der mit der Sexualität und Virilität in Verbindung gebracht wird. Dies läßt einen an DHEA

(Dehydroepiandrosteron) denken, das ja in der Nebennierenrinde produziert wird und mit 20 Jahren den Sekretionsgipfel erreicht, wonach es stetig nachläßt. Mit 70 Jahren sind nur noch 10-20% dieses Gipfels nachweisbar.

Weibliche Taoisten des Alten China übten z.B. eine Technik zur Unterbrechung des Monatszyklus aus, die man das "Unterbrechen des roten Drachen" nannte. Eine im Journal der American Medical Association (8.4.97) veröffentlichte Studie erklärte, daß die Gabe von Östrogen nach der Menopause bei Frauen lebensverlängernd wirkt. Ob die taoistische Technik tatsächlich einen Eisprung verhinderte oder nur die Monatsblutung selbst, ist freilich heute nicht mehr nachzuweisen. Offenbar erkannte man aber in der Ovulation und den Sexualhormonen einen Zusammenhang zum Altern selbst. Hochinterresant in diesem Zusammenhang ist eine andere veröffentlichte Studie aus den USA, wonach sich unter den extrem Langlebigen vorwiegend spätgebärende Mütter befinden, deren Menopause aufgrund der späten Erstgeburt erst in der sechsten Lebensdekade einsetzte.

Diese und andere Hinweise aus der TCM zeigen auf, daß es hier noch allerhand Denkanstöße und empirisch und observativ gewonnene Zusammenhänge gibt, die dem Fortschritt der gesamten Humanmedizin von Nutzen sein können.

Wie sieht es also mit Zyklentheorien in der TCM aus ?

Wie wir in der Tabelle links sehen, empfiehlt das Huang Di Nei Jing je nach Jahreszeit unterschiedliche Schlaf-längen, was darauf hinaus-läuft, mit dem Tag-Nacht-Rhythmus bei Dunkelheit zu Schlafen (Melatoninausschüt- tung) und beim Hellwerden aufzustehen (Melatoninhem- mung).

Das Nei Jing spricht außerdem von einem weiteren, dem "himmlischen Zyklus" (Tian Gui), der bei Knaben im Alter von 8 Jahren und bei Mädchen mit 7 Jahren beginnt und sich in septannualen bzw. oct- annualen Zyklen fortsetzt. Interessant hier wieder der Vergleich mit der modernen Endokrinologie: Hier wurde der Pubertätsbeginn mit 8-10 bei Mädchen und 9-11 bei Jungen angegeben, wobei neueste Forschungen jedoch den Beginn der GnRH-Sekretion zwei Jahre früher ansetzen.

Geschlechtsfähigkeit gibt das Nei Jing mit 2x7 Jahren bei Mädchen und 2x8 Jahren bei Jungen an. Das Einsetzen des Alterns und der Beginn des Endes der Geschlechtsfähigkeit wird mit 7x7 (49) Jahren bei Frauen und 7x8 (56) Jahren bei Männern angegeben. Auch dies stimmt also mit modernen Ergebnissen überein. Dies zeigt an sich lediglich, daß man schon vor mehr als 2000 Jahren gut beobachten und analysieren konnte, mehr nicht, aber auch nicht weniger..

Noch interessanter wird es, wenn man einen im Nei Jing erwähnten weiteren Zyklus anschaut, den Zyklus der Wei und Ying Energie (Qi). Dieser Qi-Zyklus hat eine tägliche Umlaufzeit von 50 und es zirkuliert beim Wachen an der Körperoberfläche und im Schlaf (wörtl. bei geschlossenen Augen) im Inneren des Körpers, d.h. daß das Wei-Qi 25 mal Außen (Tag) und 25 Innen (Nacht) zirkuliert, was wieder mit dem oben erwähnten 25 Stunden-Tag korrespondiert. Das Wei Qi, das auch mit der Abwehr von äußeren Einflüssen (heute würde man sagen Immunabwehr) in Verbindung gebracht wird, und im Schlaf im Körperinneren fließt, wird im Alter schwächer, was schließlich als Ursache für den schlechten Nachtschlaf und gehäuften Tagschlaf im Alter genannt wird, wie Qi Po der Arzt des Gelbes Kaisers im Kapitel 18 des Nei Jing Ling Shu erklärt. Wir werden weiter unten sehen, daß auch die moderne Forschung Zusammenhänge zwischen Schlaf und Immunsystem erkennt, und wie beide mit zunehmendem Alter abnehmen.

Als Ratschlag für den alternden Patienten heißt es daher in der TCM: "Ein guter Schlaf ist besser als jede Rezeptur um die Gesundheit zu erhalten und das Leben zu verlängern." Wer diesem Hinweis der chinesischen Medizin einmal ins Reich der Schlafforschung (s.u.) folgen will, wird Zusammenhänge zwischen Altern und Schlaf erkennen die einen deutlichen Sinn ergeben.

Die chinesische Medizin betont immer wieder den von den Taoisten stammenden Lehrsatz, daß Gesundheit durch das leben im Einklang mit der Natur (Tao) erhalten und wiedererlangt werden kann. Offenbar erkannte man also auch damals schon, daß der Körper viel biologische Zyklen hat, die mit den Zyklen der Umwelt im Zusammenhang stehen.

Wie wichtig ist der Schlaf und welchen Zusammenhang hat er mit dem Altern ?

Schlaf und Schlafqualität nehmen also mit dem Alter ab und könnten ein Grund für das Nachlassen des Immunsystems sein. Welches andere System ist damit gekoppelt ? Wenn man einen Zusammenhang zwischen diesem und Graphen des Schlafs und dem der Wachstumshormonsekretion vergleicht, dann werden weitere Zusammenhänge offensichtlich. In der vierten Lebensdekade verringern sich sowohl der Tiefschlaf (SWS) als auch der damit verbundene Wachstumshormonausstoß um das 2-3 fache.

Die moderne Schlafforschung teilt den Schlaf aufgrund verschiedener Gehirnwellenaktivitäten in vier Stadien der Schlaftiefe ein:

Die beim entspannten Wachzustand auftretenden Alphawellen verschwinden beim Eintreten die das erste, noch nicht stabile Schlafstadium, das leicht durch kurze Wachperioden unterbrochen werden kann. Der Schlaf vertieft sich dann im Stadium 2, wo für den Schlaf typische Muster wie K-Komplexe und Schlafspindeln auftreten. Etwa 70-120 min. nach dem Einschlafen erreicht der Schlaf die Tiefschlafphase (Stadium 3 und 4) in der die langsamen, hochamplitudigen Delta- und Thetawellen auftreten. In dieser Phase werden wird erreicht der Ausstoß von Wachstumshormon (GH) sein tägliches Hoch und es werden bei jüngeren bis zu 55% der täglichen Gesamtmenge an ausgeschüttet, während das katabole Cortisol gleichzeitig seinen Nadir erreicht. Einige Forscher wie Benington und Heller (beide Stanford University) sind der Meinung, daß diese Schlafphase zum Wiederaufladen des für das Gehirn extrem wichtigen Glycogenspiegels notwendig ist.

Schließlich folgt die erste REM (Rapid-Eye-Movements) Phase, die mit verlängertem und vertieften Träumen einhergeht. Diese Schlafphase wird mit der Verarbeitung von neuer Information und dem Lernprozess in Verbindung gebracht. Der REM-Schlaf hat wieder eine geringe Schlaftiefe aus der man leichter erwacht und schließt einen gesamten Schlafzyklus ab. Danach beginnt der Zyklus wieder erneut mit Phase 1 oder 2. Im Laufe der Nacht werden 4-5 solcher Schlafzyklen durchlaufen, wobei die im Tiefschlaf (SWS) verbrachte Zeit immer kürzer wird und die im REM-Schlaf verbrachte Zeit länger. Beim Aufwachen erreicht dann der Cortisol-Spiegel den Höhepunkt und der GH-Spiegel ist am niedrigsten. Moore-Ede, Sulzman und Fuller postulieren in ihrem von NASA und Havard geförderten Fundamentalwerk "Clocks That Time Us" die Existenz einer zweiten Hauptuhr, die außer Cortisolspiegel auch die REM-Phase, Kerntemperatur und die Kaliumdiurese regelt, während das SCN die Tiefschlafphase, Wachstumshormonsekretion, Hauttemperatur und Calciumausscheidung im Urin regelt.

Interessant ist nun, wie sich die in beiden Schlafphasen verbrachte Zeit während des Lebens verändert:

(zur Vergrößerung bitte auf Bild klicken!)

Vor der Geburt befindet sich der Embryo vorwiegend im Traumzustand der REM-Phase und auch noch postnatal beträgt diese über 50% des meist 16-18-stündigen Schlafes. Mit etwa 14 Jahren beträgt der REM-Schlaf nur noch 20%. Im weiteren Laufe des Lebens nimmt vor allem der Tiefschlaf an Länge und Tiefe ab. Ferner wird im hohen Alter der Schlaf nicht nur seichter sondern durch häufiges Erwachen auch immer fragmentierter. (Siehe Abbild.)

Auch die Frequenz der Schlafspindeln nimmt im Alter ab. Viele Ärzte glaubten früher einfach, daß der Mensch im Alter weniger Schlaf brauche oder daß Schlafstörungen keine ernstzunehmenden Erkrankungen sind.

Daß dies ein falscher Mythos mit verheerenden Folgen ist, betonen nicht nur Geriatrie-Spezialisten: Eine 1997 in den USA durchgeführte Studie zeigte, daß Schlafprobleme von den meisten Hausärzten übersehen werden Wie eng in Wirklichkeit die Beziehung zwischen Schlaf, Altern und dem endokrinen System ist, soll der nächste Abschnitt aufzeigen.

Der Schlaf spielt zunächst eine Hauptrolle in der Reifung der Gonaden, da der bei Geburt noch existente

Gonadotrope Hormonstimulierende (GnRH) pulsative Biorhythmus zunächst verschwindet und dann im Schlaf, etwa zwei Jahre vor Einsetzen der Pubertät wieder auftaucht, allerdings nur nächtlich während der Tiefschlafphasen. Pierpaoli nimmt an, daß ein Absinken des Melatoninspiegels für das Auslösen des erneuten GnRH-Zyklus verantwortlich ist.

Während der Pubertät taucht dieser Zyklus allmählich auch tagsüber auf. Mit dem Ende der Pubertät erreichen LH und FSH Sekretion einen im Laufe des weiteren Lebens beibehaltenen Rhythmus. In diesem Alter zwischen 10 und vierzehn sinken auch wie erwähnt Schlafdauer und REM-Länge ab, vermutlich als Folge der durch LH ausgelösten Progesteronsekretion. Progesteron verkürzt laut neuen Forschungen die SWS-Phase und verlängert die REM-Phase und die Phase zwischen SWS und REM.

Weiterhin ist bekannt, daß im Tiefschlaf die Katecholamine, Hydroxicorticoide und die HHL-Hormone reduziert (s.u.) und im REM-Schlaf vermehrt Serotonin und Wachstumshormon gebildet werden, und in der Übergangsphase zwischen SWS und REM-Schlaf der MAO-Spiegel steigt. Auch die Sekretion von Thyrotropin (TSH) erreicht nachts einen schlafstadium- und zeitabhängigen Gipfel.⁴¹

Der Melatoninzyklus ist wie erwähnt lichtabhängig, beginnt bei einsetzender Dunkelheit und erreicht einen Gipfel zwischen 2-4 Uhr, wenn der Schlaf am tiefsten ist. Forschungen am Tier ergeben auch einen Zusammenhang zwischen Melatonin und Testosteron , und lassen einen stimulativen Effekt auf das Wachstumshormon vermuten. Einer der Gründe, weshalb Melatonin als "Jungbrunnen" propagiert wird, ist die Tatsache, daß es nach der Pubertät kontinuierlich zu fallen beginnt, und in zwischen 30 und 40 noch stärker abfällt.

Der Testosteronspiegel fällt abendlich auf den Tiefpunkt und steigt etwa um Mitternacht wieder langsam an. Er erreicht den Tagesgipfel etwa um 8-Uhr und ist somit zwar pulsativ zyklisch aber offenbar nicht direkt mit dem Schlaf verbunden.

Anders das GH-Stimulierende Hormon (GHRH): Es stimuliert nicht nur das Hoch der GK-Sekretion während des Tiefschlafes sondern intensiviert auch diesen selbst. Hemmend auf die Ausschüttung von Wachstumshormon wirkt bekanntlich der GHRH-Antagonist Somatostatin (SRIF). Während Somatostatin das EEG von jüngeren Personen nicht beeinflußt, zeigte sich hingegen, daß es im Alter sowohl die Gesamtschlafzeit und die Länge der REM-Phase verkürzte und zu häufigerem Erwachen während des ersten Schlafzyklusses führt. Der GH-Spiegel fällt aber nicht nur, sondern der Cortisol-Spiegel steigt auch während des Alterns, so daß die senilen Abbauerscheinungen nicht nur durch Absinken des stärksten anabol wirkenden sondern auch durch Steigerung des stärksten katabol wirkenden Hormons bewirkt werden. Während der vierten Lebensdekade fällt wie erwähnt der Tagesausstoß an GH um das 2-3fache, was offenbar durch den verkürzten SWS bedingt ist. Gleichzeitig erhöhen sich im Alter die niedrigsten Cortison-Spiegel (Nadir), die normalerweise während der beiden ersten Schlafzyklen auftreten,³⁹ und so zu einem verstärkten katabolen Prozeß beitragen.

Leider aber gibt es bisher keine allgemein anerkannte Theorie zur Funktion des Schlafes. Aus diesem Grunde haben wir einmal versucht einen neuen Ansatzpunkt zur Erklärung des Schlafes zu finden.

Wenn Schlaf, wie wir gesehen haben eine solch wichtige Rolle zur Aufrechterhaltung des Lebens spielt, was für eine Bedeutung in der Evolution kommt ihm dann zu ? Dazu müssen wir weit ausholen und recht fundamentale Fragen stellen. Die erste ist "Welches Ziel strebt die Aufrechterhaltung des Lebens an ?" Aus der Sicht der Evolution heißt die Antwort wohl Entwicklung. Dazu sind Reproduktion und Stoffwechsel notwendig. Reproduktion ist das konservative Prinzip (Determination, Sicherheit), die möglichst genaue Wiedergabe genetische Information an die nächste Generation. Diese ererbte Information wird nur wenig durch das Prinzip der Veränderung (Chaos, Freiheit) i.d.F. Mutation beeinflußt. Die erworbene Information hingegen, ist durch Selektion und Zufall stark variabel. Die Wahl der Lokalisation, der Nahrungsmittel, des Paarungspartners etc. beeinflussen alle, direkt oder indirekt, die an die nächste Generation weitergegebene Zusammensetzung der genetischen Information.

Das Lernen, d.h. selektive Auswerten von Information ist dabei bestimmend. Es ist das Mittel zum Zweck der Evolution und erreicht die Aufrechterhaltung der Lebensenergie, durch Stoffwechsel und die Variabilität an erworbener und genetischer Information.

Die nächste Frage muß also lauten: Was hält das Individuum davon ab, die Ziele der Evolution zu erreichen ? Die Antwort: Schädigung seiner Funktionen und Tod. Beide können entweder von innen oder von außen kommen: Von Innen in Form von Mangel einer lebensnotwendigen Substanz (Nahrung, einschl. Wasser) oder informativer Art (Nichterkennen einer Gefahr, Fehlverhalten). Von Außen in Form von Schäden durch Einwirkungen physikalischer Art (Feuer, Eis, Erdbeben etc.) oder biologischer (wilde Tiere, Mikroorganismen) Art. Dies gilt jedoch nur für höhere Organismen. Unbewegliche Lebensformen sind ihrer Umwelt auf Gedeih und Verderb ausgeliefert, doch sie verbrauchen weniger Energie als ein aktive beweglicher Organismus. Ein beweglicher Organismus kann oder muß zur Optimierung seines Lebens aus drei Gründen aktiv in die Interaktion mit der Umwelt treten, nämlich:

1. Energiezufuhr (Licht, Wasser, Nahrung)

2. Reproduktion und deren Vorbedingungen (nur bei höheren Organismen notwendig)

3. Vermeidung von Gefahren, die zu Schaden oder Tod führen können

Während Pflanzen, Algen und viele einzellige Organismen keinen aktiven Ortswechsel durchführen können, können bewegliche Organismen durch Dislokalisation die obigen Ziele leichter erreichen, und die während dessen gesammelten Informationen machen ein erneutes Suchen oder Vermeiden von Gefahr noch effektiver. Während aber passives Stillstehen und Warten auf Regen und Licht keine große Eigenaktivität erfordert, so bringt es doch schon in der Photosynthese einen Wechsel von Hinein-Heraus hervor in Form eines Sauerstoff/Kohlendioxid-Zyklus.

Umso mehr mussten sich weiterentwickelte Lebensformen wie Säugetiere an einen Aktiv-Nicht-Aktiv-Zyklus anpassen, um nicht permanent Energie zu verbrauchen. Obwohl evolutionär frühe Säugetierarten nachtaktiv waren, findet sich bei höheren Säugetieren oft ein Rhythmus, der Interaktion mit der Umwelt bei Licht, und Ruhe bei Dunkelheit zugrundelegt. Sei es um Nahrung zu sammeln oder zu jagen, oder einen Paarungspartner zu finden, Licht erleichtert beide Aufgaben, während Dunkelheit besseren Schutz vor Angreifern bildet.

Somit ist eigentlich die (ungestellte) Frage "Was ist die Funktion des Wachseins ?" beantwortet, was uns aber direkt zur Antwort der Frage "Was ist die Funktion des Schlafes ?" führen kann.

Was tut also ein Körper die ganze andere Zeit, wenn er nicht nach Nahrung und Paarungspartnern sucht, Gefahren ausweicht oder Informationen bezüglich dieser drei Lebensinhalte aufnimmt ? Er verdaut (sei es Nahrung oder Information), wächst, und hält seinen inneren Funktionen und Prozesse aufrecht oder wehrt bereits eingedrungene Noxen (Krankheitskeime, Gifte) ab. Es liegt also nahe, diese inneren Aktionen im Ruhezustand durchzuführen, wenn er nicht mit der Interaktion mit der Umwelt beschäftigt ist.

Warum sollte der durchschnittliche Säuger dies aber im Schlaf tun, anstatt im (Halb?) Wachzustand vor dem Fernseher ? Wieso braucht der Mensch dazu Schlaf um das System aufrechtzuerhalten ?

Diese Frage so gestellt, impliziert, daß Schlaf ein Sonderzustand, eine Ausnahme, ja oft sogar ein leidiger Begleiter des bewußten Lebens ist. Schlaf wird oft als Zeitverschwendung angesehen, denn der Zustand in dem ich weiß, daß ich existiere und willentlich Entscheidungen treffen kann, ist der Wachzustand.

Doch vom Standpunkt der Evolution aus gesehen, die dem Individuum als Teilchen einer großen Masse keine große Bedeutung zugesteht, mag das ganz anders aussehen. Wachsein ist unser "Zentrum des Universums"; um das sich alles dreht - hier denke ich, also bin ich hier. Doch außer zur Erreichung der drei genannten Ziele ist der Wachzustand nicht notwendig. Und die Evolution duldet keinen unnötigen Ballast.

Umgekehrt wird also ein Schuh draus: Was ich nicht brauche, um die innere Homöostase des Organismus aufrecht zu erhalten, ist Wachsein. Es verbraucht weitaus mehr Energie als der energiearme und sogar regenerative Schlafzustand, in dem Körpertemperatur (im SWS) und Stoffwechsel herabgesetzt sind, oder sollte man sagen in den normalen Energiezustand zurückkehren. Schlaf ist demnach der Teil des Wach-Schlaf-Zyklus, der die innere Homöostase und den Teil des Stoffwechsels bestimmt, in welchem keine Interaktion mit der Umwelt notwendig ist.

Von Schlaf als physiologischem Normalzustand zu sprechen und von Wachsein als Ausnahme, ist natürlich etwas übertrieben, da beide Zustände zur normalen Physiologie gehören. Dennoch macht diese Übertreibung sehr anschaulich, wie subjektiv die umgekehrte Beurteilung des Schlafes als "unwichtiger" Begleitzustand, des Wachzustandes ist. Unsere Gewohnheiten beeinflussen unser Denken: Nur aufgrund der Tatsache daß Menschenaffen und Menschen nur 9-12 Stunden des Tages im Schlafzustand verbringen, läßt sich nicht schließen, daß diese Zeit physiologisch "unwichtiger" ist als der Wachzustand.

Daß die Evolution dem Schlaf eine extrem wichtige Rolle zugesteht zeigen Beispiele aus der Tierwelt: Der Delphin schläft jeweils mit einer Hirnseite und wacht mit der anderen um nicht zu ertrinken, die Seerobbe schläft unbeweglich bis auf eine leichte Flossenbewegung die sie vor dem Untergehen bewahrt, Vögel schlafen in halbminütigen Intervallen während sie nach unten gleiten wenn sie tagelang fliegen, manche Fische graben sich ein, oder verstecken sich in Höhlen um im Schlaf vor Feinden sicher zu sein. Die Giraffe geht sogar das Risiko eines teils minutenlangen Aufstehens aus der Schlafposition ein, während dessen sie leichte Beute für Raubtiere ist, nur um zu Schlaf zu kommen. Wäre der Schlaf nicht von essentieller Bedeutung für die Aufrechterhaltung des Lebens so hätte ihn die Evolution längst als Überflüssig hinter sich gelassen.

Wenn der Schlaf also eine Fundamentale Rolle zur Aufrechterhaltung von (unbewußt ablaufenden) essentiellen Prozessen spielt, die mit den meisten Systemen des Körpers in Verbindung stehen, dann wird sofort klar warum eine quantitative oder qualitative Veränderung des Schlafes Funktionsstörungen mit sich bringt, die zu Krankheit und Alterung des Körpers führen. Was genau verändert sich nun am Schlaf im Senium ?

Nach ca. 50 Lebensjahren nimmt besonders der offenbar für die Regenration wichtige Tiefschlaf ab, die Anteile der Leichtschlafstadien 1 und 2 nehmen hingegen zu. Das Einschlafen selbst dauert länger (45-60min.) und die Weckschwelle erhöht sich, wodurch der Schlaf fragmentierter wird. Im großen und ganzen nimmt die Schlafeffizienz ab, der Schlaf wird also weniger erholsam.

Interessant ist dabei das Zusammenfallen des weiblichen Klimakteriums mit der statistischen Angabe, daß sich die Schlafdauer bei Frauen zwischen 50 und 59 Jahren verkürzt während sich bei Männern findet sich ein Ähnliches Phänomen erst im Rentenalter (60-65) findet. Da Östrogen kürzlich einen positiven Effekt bei Altersdementia und der Alzheimer Krankheit gezeigt hat, wäre die Wirkung von Östrogen auf den Schlaf sicher eine Untersuchung wert. Da Progesteron die SWS-Phase verkürzt und die REM-Phase verlängert muß wohl nach weiteren Zusammenhängen zwischen Sexualhormonen und Schlaf gesucht werden.²³

Am EEG lassen sich eine Verlangsamung des Rhythmus, Im Stadium 2 nehmen die Schlafspindeln ab, und auch die K-Komplexe sind reduziert. Hierbei tauchen oft Alpha-Rhythmen auf, die den Schläfer noch weiter an das Erwachen heranführen. Die Grenzen zwischen Stadium 1 und Wachzustand sind oft kaum noch zu erkennen. Auch die Übergänge zwischen den anderen Stadien werden verwaschener. Delta und Thetawellen sind verstärkt, eine Abnahme der schnellen Schwingungen und lokale Veränderungen sind feststellbar,.

Außerdem beeinträchtigen andere Schlafstörungen den Schlaf, wie z.B. Schnarchen, Schnarchdispnoe, nächtlicher Myoklonus (Restless-Legs-Syndrome) und der Circulus vitiosus des "Tagesschlaf- Nachtschlaf -Problems". Bei letzterem führt die niedrige Schlafeffizienz zu erhöhter Tagesmüdigkeit, die den Schlafdruck (den Drang zu Schlafen) soweit abbaut, daß das Einschlafen am Abend wieder schwerer fällt. Viele Patienten greifen dann noch zu Medikamenten, die keineswegs eine erhöhte Schlafeffizienz garantieren, sondern im Gegenteil häufig zu Abhängigkeit und zur Verschleierung der Ursachen führen können.

Auf dem Gebiet der Behandlung von Schlafstörungen kommt der chinesischen Medizin wieder eine ganz große Rolle zu, da sie:

In einem meiner folgenden Artikel ("Insomnia in der klassischen und modernen chinesischen Medizin") werde ich im Einzelnen auf die Behandlung dieser Störungen durch die chinesische Medizin eingehen.

Wieviele Menschen von diese Hilfe brauchen zeigt diese Statistik: Es klagen 60% der 65-jährigen Deutschen über Einschlafstörungen und 95% über ein zu frühes morgendliches Erwachen.³² Damit kann man davon ausgehen, daß die Verkürzung des Schlafes im Alter ein fast allgegenwärtiges Phänomen ist, das auf keinen Fall unterschätzt werden darf, da die nachlassende Schlafqualität im Alter nicht nur Folge desselben ist, sondern indirekt auch zur Beschleunigung des Altersprozesses beiträgt.

Zellulare Alterung und Zelltod sind durch die Verkürzung der Telomere am Ende der Chromosomen bedingt, die mit jeder Zellteilung abnehmen. Die meisten irreversiblen Prozesse dieser Art sind wie Sanduhren, da sie einmalig und linear ablaufen. Zu diesen gehören die sexuelle Reifung, das Wachstum und die Fruchtbarkeit. Es stellte sich also die Frage, ob Altern durch einen solchen "programmierten" Prozeß oder durch die Störung oder Schwächung eine lebenserhaltenden zyklischen Prozesses bedingt ist, da die Mehrheit der biologischen Funktionen in zyklischen oder pulsatilen Rhythmen abläuft.

Beim Vergleich der Alterstheorien aus der chinesischen Medizin zeigten sich Hinweise, die eine nähere Betrachtung der Zusammenhänge zwischen Endokrinum, Schlaf und Alterung nahelegten.

Bei der Untersuchung der zyklischen Systeme, die auch in der Biogerontologie häufig mit dem Altern in Verbindung gebracht werden, dem Immunsystem und Endokrinum stellte sich ebenfalls ein enger bidirektionaler Einfluß mit dem Schlaf heraus. Wenngleich andererseits der Schlaf auch eine Rolle bei der Reifung und Menarche, d.h. den linearen Prozessen spielt. Die Zusammenhänge dieser Regelkreise im Einzelnen sind folgende:

Der Schlaf-Wach-Zyklus wird durch das Suprachiasmatische Retikulum (SCN) via Melatoninsekretion der Zirbeldrüse reguliert. Dieser Zyklus ändert sich jedoch im Laufe des Lebens und verliert die Synchronisation mit anderen pulsatilen Zyklen. Gestörte Synchronisation wie zwischen Körpertemperatur und Schlaf-Wach-Zyklus führen meist zu Schlafstörungen, bei was letztlich einen Teufelskreis auslöst.

Das Immunsystem ist ebenfalls in beide Richtungen mit dem Schlaf verbunden: Zum einen Wirken einige Immunmodulatoren (z.B. IL-1) schlaffördernd, ebenso wie Temperaturerhöhungen im Gehirn durch Infektionsprozesse und Fremdproteine, andererseits ist der normale Schlaf für die Aufrechterhaltung des Immunsystems mitverantwortlich, da z.B. die Zyklen für Verdauungsaktivitäten und Immunsystem mit dem des Schlafes zusammenfallen⁷ und Schlafmangel immunsuppressiv wirkt und u.a. die NKZ-Rate senkt. Dies könnte mit dem Ausfall im Schlaf produzierter anaboler Hormone und der unveränderten morgendlichen Spitze und erhöhtem Nadir (s.u.) an katabolen Hormonen zusammenhängen.

Auch die indirekte Wirkung von Melatonin auf das Immunsystem via IL-4 ist hier zu nennen.

An erster Stelle muß hier die schlafstimuliernde Wirkung von GHRH genannt werden, die eine im SWS erhöhte GH-Sekretion ermöglicht. Im Alter wird der SWS und damit die GH-Sekretion durch Somatostatin verringert. Welche fatalen Folgen ein altersbedingter GH-Defizit hat, braucht nicht noch betont zu werden.

Die normalerweise während den ersten beiden Schlafzyklen niedrigsten Cortisolwerte erhöhen sich im Alter und beschleunigen somit die Abbauprozesse im Körper.

Das vorpubertär nur im Schlaf, beim Erwachsenen auch tagsüber pulsatil produzierte GnRH stimuliert die FSH und LH-Sekretion. Letzteres stimuliert bekanntlich die Progesteronbildung im Corpus luteum. Progesteron verkürzt wiederum die SWS-Phase und verlängert die REM-Phase und die Phase zwischen SWS und REM, was sich vermutlich nach der Menopause ändert.

Die Melatoninproduktion der Zirbeldrüse nimmt etwa ab 35 Jahre stetig ab, und reduziert sich im Alter auf sehr niedrige Werte.

Alles in Allem hat sich gezeigt, das die meisten pulsatil ausgeschütteten Hormone eine enge Beziehung zum Schlafzustand und dessen Ablauf haben, und daß auch umgekehrt der Schlaf eine große Rolle auf die Hemmung oder Freisetzung dieser Hormone spielt. Schlaf und Hormonspiegel werden wiederum durch den Alterungsprozeß gleichsam beeinflußt und haben ebenfalls einen großen Einfluß auf das Altern.

Daß der im Alter verschlechterte Schlaf eine wichtige Rolle beim Beschleunigen des Alterungsprozesses spielt, sollte somit deutlich werden. Für den klinischen Praktiker ist es daher notwendig, bei Diagnose und Therapie älterer Patienten diesen Faktor unbedingt miteinzubeziehen. Wenngleich das Altern damit letztendlich nicht aufgehalten, aber wohlmöglich verlangsamt werden kann, so ist dies in jedem Falle ein würdiges Ziel im Sinne des Mottos der 1945 gegründeten Gesellschaft für Gerontologie:

Quellen:

Swaab D.F., Van Someren EJ, Zhou JN, Hofman MA.:Biological rhythms in the human life cycle and their relationship to functional changes in the suprachiasmatic nucleus. In: Netherlands Institute for Brain Research, Amsterdam, The Netherlands

J. Hensen: Thirst and Osmoregulation in the Elderly, in: The Endocrinology of Aging, de Gruyter, 1995

Wang HG, Ji HS und Chen HS: Investigation of Pituary Thyroxin in Centenarians in: Journal of Taishan Medical College 1994, Vol.15. Nr.3

Andere Studien mit jüngeren Probanden zeigen, daß der T₃-Wert bei Männern ab 60 und Frauen erst ab 80 Jahren sinkt (Scherbaum und Scholz, Diagnosis and treatment of thyroid diseases in the aging, in: The Endocrinology of Aging, de Gruyter, 1995)

W.Pierpaoli/W.Regelson: "The Melatonin Miracle" Pb, s. 252ff. ,Simon & Schuster 1995

R.J. Reiter "Melatonin" s 204, Bantam Books, 1995

Stanley Coren: Sleep Thieves, 1996 Free Press, ss. 276ff.

"Nervenkitzel in der Kreidezeit" in: DER SPIEGEL 5/1998. Bis vor kurzem wurde der REM-Schlaf noch auf etwa 150 Mill. Jahre alt datiert, wie z.B. in Meier-Knoll, A. "Chronobiologie" Beck’sche Reihe 1995, auf Seite 75ff. Beschrieben.

Stanley Coren: Sleep Thieves, 1996 Free Press, ss. 276ff.

C. Everson, Behavioural Brain Research, 69:43-54, 1995

Immunomodulatoren, wie Interleukin-1, Tumornekrosefaktor (TNF), und andere Zytokine, werden sowohl im Gehirn produziert also auch von dessen Rezeptoren erkannt und wirken dann schlafauslösend (J. Krueger, Neuroimmunomodulation, 1:100-9, 1994).

Z.Pelin, Department of Neurology Sleep Disorders Unit of Istanbul University in Neuropsychopharmacology 1997;16(5):339-45, sowie C. Everson, Behavioural Brain Research,

69:43-54, 1995

Laut Harvey Moldofsky, Director of the Center for Sleep and Chronobiology

at the University of Toronto

D.F. Swaab: The human hypothalamus in aging and dementia in: The Endocrinology of Aging, de Gruyter, 1995

Zu Schlafphasen und GH-Burst bei gesunden Erwachsenen: Schmidt/Thews:Physiologie des Menschen 26. Aufl. Springer 1995, und Moore-Ede/Sulzman/Fuller: Clock That Time Us, Havard University Press 1982. Zur Abnahme im Alter und patholog. Veränderungen: Velhuis/Iranmanesh: "Age-Dependent changes in growth-hormone secretion in adults" in: The Endocrinology of Aging, de Gruyter, 1995

J. Benington, H.C. Heller, in Neurobiology 45:347-60, 1995

Laut Schmidt/Thews:Physiologie des Menschen (s.Fußnote 13) und Forschungeberichten Bruce McNaughton, University of Arizona, sowie Carlyle Smith, Trent University in Peterborough, Ontario zitiert in New Scientist, 26.4.1997

H.P. Landolt, D.-J. Dijk, P. Achermann & A.A. Borbély: Effect of age on the dynamics of the human sleep EEG, Institute of Pharmacology, University of Zürich, Switzerland

Ancoli-Israel S. (Department of Psychiatry, University of California, San Diego, USA )

"Sleep problems in older adults: putting myths to bed" in: Geriatrics 1997;52(1):20-30.

Archives of Internal Medicine (1997;157:419-424) und Agentur Reuters (New York) 25.2.97: "Family Docs Miss Sleep Disorders"

Schmidt/Thews: Physiologie... (s.Fußnote 13)

W.Pierpaoli/W.Regelson: "The Melatonin Miracle" ss. 89ff. ,Simon & Schuster 1995

Lancel M, Faulhaber J, Holsboer F, Rupprecht R. (Max Planck Institut, München)

"Progesterone induces changes in sleep comparable to those of agonistic GABAA receptor modulators" in: American Journal of Physiology 1996;271(4 Pt 1):E763-72

Guardiola-Lemaitre, B. "Melatonin Agonist/Antagonist: From the receptor to therapeutic applications" in: Advances in Pineal Research, vol.8 by Moeller/Pevet

R.J. Reiter "Melatonin" s 204, Bantam Books, 1995

Marshall L, Molle M, Boschen G, Steiger A, Fehm HL, Born J.: Greater efficacy of episodic than continuous growth hormone-releasing hormone (GHRH) administration in promoting slow-wave sleep (SWS), Klinische Neuroendokrinologie, Medizinische Universität Lübeck in: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1996; 81(3):1009-13.

Friesboes RM, Murck H, Schier T, Holsboer F, Steiger A., (Max Planck Institut, Abt. für Psychiatrie, München) "Somatostatin impairs sleep in elderly human subjects" in: Neuropsycho-pharmacology 1997;16(5):339-45.

Kern W, Dodt C, Born J, Fehm HL.(Abt. Innere Medizin, Universität Lübeck) "Changes in cortisol and growth hormone secretion during nocturnal sleep in the course of aging" in: Journal Gerontol A Biol Sci Med Sci 1996;51(1):M3-9

Van Cauter E, Plat L, (Department of Medicine, University of Chicago ) "Physiology of growth hormone secretion during sleep", Journ. Pediatr. 128: 5 Pt 2, S32-7,May, 1996

Schmidt-Thews: Physiologie... (s. Note 13) und ausführlicher in L.Hayflick "How and Why We Age" Erstaufl. 1994, Updated Pb. 1996, Ballantine Books NY

Selbst reines "Nichtstun" (wie vor dem Fernseher sitzen) verbraucht 15-20% mehr Energie als Schlaf, wie Bob Holmes im New Scientist, s.o. zitiert.

S.Volk "Schlafstörungen" Springer Verlag, 1995

K.Stephan "Schlaf und Zivilisation" Seite 45ff. ,De Gruyter, 1992

Laut Presseberichten die folgende Quellen zitieren: Dr. John Rowe, president of Mount Sinai Hospital in New York (American Federation for Aging Research) sowie Dr. Richard Mayeux, Professor of Neurology (Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York) und Dr. Susan Resnick, National Institute on Aging

Frolkis VV, Verchratslij NS " Adapstionsprozesse beim Altern" in: Prozesse des Alterns, Akademie Verlag Berlin, 1987

L.Gündel "Schlaf im Alter" in: Schlafmedizin (Hrsg. Meier-Ewert/Rüther), Gustav Fischer Verlag 1993

Zhu BS "Yan Chang Shuai Lao de Fang Fa Yan Jiu (Forschung in der Methodik der Verlangsamung des Alterungsprozesses) in: Xin Dai Zhong Yi Yao Ying Yong Yu Yan Jiu Da Xi (Enzyklopädie der modernen TCM Methodik und Forschung) S. 62ff., Shanghai Universität für Chinesische Medizin und Pharmazie, 1995

Shen LF "Xian Dai Zhong Yi Nei Fen Mi Bing Xue" (Moderne Endokrinopathologie der Modernen Chinesischen Medizin)

Fehm HL et al "Pituitary-adrenocortical dysfunctions in the elderly" in: The Endocrinology of Aging, de Gruyter, 1995

Wüster Chr. "Growth Hormone and Aging" in The Endocrinology of Aging, de Gruyter, 1995